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        B淋巴細胞的分化發育

        發布日期:2020-10-09瀏覽次數: 信息來源: 雷德生物

        B淋巴細胞(B lymphycyte,簡稱B細胞),來源于哺乳動物中樞免疫器官(即骨髓)的淋巴樣干細胞(禽類是在法氏囊內分化發育而來);并且在骨髓內發育成熟。成熟B細胞離開骨髓,主要定居于外周免疫器官的淋巴濾泡內,約占外周淋巴細胞總數的20%。

        B細胞在中樞免疫器官的分化發育主要包括功能性B細胞受體(B cell receptor,BCR)的表達和B細胞自身免疫耐受的形成。

        一、B細胞在中樞免疫器官中的分化發育

        圖片來源于(《醫學免疫學》第6版)

        B細胞在骨髓中的分化發育需經歷祖B細胞、前B細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞等幾個階段。

        (一)祖B細胞(pro-B cell)

        早期的pro-B開始重排重鏈可變區基因D-J,晚期pro-B的V-D-J基因發生重排,但此時沒有mIgM(膜結合型免疫球蛋白M,BCR的主要成分)的表達。Pro-B開始表達Igα/Igβ異源二聚體(或稱CD79a/CD79b),Igα和Igβ均屬免疫球蛋白超家族,有胞外區、跨膜區和相對較長的胞質區;Igα和Igβ在胞外區的近胞膜處借助二硫鍵相連,構成二聚體;Igα/Igβ和mIg的跨膜區均有極性氨基酸,借靜電吸引而組成穩定的BCR復合物。


        Igα/Igβ胞質區含有免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)。Igα/Igβ二聚體與膜型IgM相聯,是BCR復合物的組成部分,其主要作用為接收IgM識別抗原后產生的第一信號,激活自身胞質區內的ITAM募集下游信號分子,向細胞內轉導抗原與BCR結合所產生的信號,因此,Igα/Igβ異源二聚體是B細胞的重要標記。

        圖片來源于網絡(B細胞的發育與分化)

        (二) 前B細胞(pre-B cell)

        前B細胞的特征是表達前B細胞受體(pre-BCR),并經歷大pre-B和小pre-B兩個階段。Pre-BCR有μ鏈和替代輕鏈(surrogate light chain,包括分別與輕鏈V區和C區同源的Vpre-B和λ5兩種蛋白)組成,可抑制另一條重鏈基因的重排(等位基因排斥),促進B細胞的增殖。大pre-B細胞進一步發育成為小pre-B細胞,小pre-B細胞開始發生輕鏈基因V-J重排,但依然不能表達功能性BCR。

        (三)未成熟B細胞(immature B cell)

        未成熟B細胞的特征是表達完整的重鏈和輕鏈,表達完整的BCR(mIgM),此時如受抗原刺激,則引發凋亡而導致克隆清除,B細胞自身免疫耐受便是在這個階段形成。

        圖片來源于(《醫學免疫學》第6版)

        (四)成熟B細胞,又稱初始B細胞(mature B cell或者naive B cell)

        成熟B細胞表面可同時表達mIgM和mIgD,其可變區完全相同。當未成熟B細胞發育為成熟B細胞后,便會離開骨髓,遷移并定居至外周免疫器官B細胞區;在外來抗原的刺激下,初始B細胞進一步活化、增殖,并分化為成熟漿細胞和記憶B細胞。


        二、功能性BCR的表達

        BCR受體是表達于B細胞表面的免疫球蛋白,即膜型免疫球蛋白(membrane immunoglobulin,mIg)。B細胞通過BCR識別抗原,接受抗原刺激,啟動體液免疫應答。

        (一)BCR受體的胚系基因結構

        人免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)重鏈基因群位于第14號染色體長臂,由編碼可變區(variable  region,V區)的V基因片段(variable gene segment,VH)、D基因片段(diversity gene segment,DH)、J基因片段(joining gene segment,JH)以及編碼恒定區(constant region,C區)的C基因片段組成。人Ig輕鏈基因群分為κ基因和λ基因,分別位于第2號染色體長臂和第22號染色體長臂,人輕鏈可變區基因只有V、J基因片段。


        人Ig的基本結構是由兩條完全相同的重鏈(heavy chain,H)和兩條完全相同的輕鏈(light chain,L)通過二硫鍵連接的呈“Y”形的單體。人Ig重鏈與輕鏈都各自含有可變區與恒定區;可變區內,部分氨基酸組成和排列順序高度可變(即基因層面的重新排列組合、受體編輯、Ig基因片段之間的插入、替換或缺失核苷酸等),這是B細胞能夠產生數量巨大并能識別特異性抗原的BCR的主要原因。

        圖片來源于(《醫學免疫學》第6版)

        (二)BCR受體的基因重排

        編碼BCR的基因群在胚系階段是以分隔的、數量眾多的基因片段的形式存在。B細胞在分化發育過程中,BCR基因片段會發生重新的排列和組合,也正是因為基因重排(gene rearrangement)的發生,B細胞能夠產生數量巨大、能識別特異性抗原的BCR;并且由于BCR的Ig胚系基因結構是以被分隔開的基因片段的形式成簇存在,必須通過基因重排的方式形成編碼可變區的V-D-J(重鏈)或V-J(輕鏈),再與編碼恒定區的C基因片段連接,才能編碼完整的Ig多肽鏈,進一步加工、組裝成有功能的BCR。


        圖片來源于(《醫學免疫學》第6版)

        B細胞還表達共受體復合物。B細胞共受體復合物由B細胞表面CD19/CD21/CD81非共價相聯形成,主要作用是增強B細胞對抗原刺激的敏感性。CD19是所有B細胞共有的表面標志,參與啟動信號轉導、生發中心生成和抗體親和力成熟。CD21主要表達于成熟B細胞,為C3d受體,也是B細胞上的EB病毒受體。CD81和B淋巴細胞的增值相關。

        此外,B細胞還表達協同刺激受體:CD40、CD80、CD86,黏附分子:ICAM-1(CD54)、LFA-1(CD11a/CD18),及其他表面分子:CD20、CD22、CD32(FcγRⅡ)等。它們各自的作用或一或不一,均參與到機體免疫反應與調節中。

        圖片來源于網絡(B細胞的發育與分化)

        三、B細胞自身免疫耐受

        基于克隆選擇學說,機體自身的組織抗原成分在胚胎期就被相應的細胞克隆所識別,相應的未成熟淋巴細胞與機體自身抗原結合后被克隆刪除,發生自身特異性免疫耐受,即賦予機體免疫系統區分“自我”和“非己”的能力。值得一提的是,在胚胎期任何進入機體的抗原都將被視作自身成分而產生免疫耐受。


        圖片來源于(《醫學免疫學》第6版)

        前B細胞在骨髓中發育至未成熟B細胞后,其表面僅表達完整的mIgM。此時的mIgM若與骨髓中的自身抗原結合,一般會出現以下3類情形:

        (1)克隆清除(clone deletion)。部分結合了自身抗原的B細胞,會在相關基因的調控及細胞因子的誘導下發生程序性死亡而被清除,從而使機體免疫系統形成區分“自我”與“非己”的能力,以便維護機體內環境穩定。

        (2)受體編輯(receptor editing)。一些識別了自身抗原的未成熟B細胞會重新進行受體基因編輯,使BCR獲得新的特異性。即由于一些識別自身抗原后的未成熟B細胞未被克隆清除,其RAG基因會重新活化,導致輕鏈VJ再次重排,合成新的輕鏈,替代自身反應性輕鏈,以避免自身性免疫反應的發生,亦即BCR獲得新的特異性。

        (3)失能(anergy)。在某些情況下,未成熟B細胞與自身抗原的結合可引起mIgM表達下調,這類細胞雖然可能進入外周免疫器官,但對抗原刺激不產生應答,此為失能。

        克隆清除、受體編輯、失能等機制,使還在骨髓中發育的未成熟B細胞形成了對自身抗原的中樞免疫耐受,成熟B細胞到達外周淋巴組織后僅被外來抗原激活,發揮B細胞適應性免疫應答。


        B細胞通過產生抗體的方式發揮特異性體液免疫應答(主要功能),同時也是專職性抗原提呈細胞(antigenpresenting cell,APC),對抗原進行攝取、加工與提呈,并且產生細胞因子參與機體免疫調節。


        參考文獻資料及圖片來源:

        《醫學免疫學》第六版(曹雪濤)

        B淋巴細胞的發育和分化(淘豆網)

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